蛋白质组学如何发NC?【胃癌的蛋白质组学研究方法】

胃癌(GC)在全球肿瘤死亡原因中排名第三,我国是胃癌发病和死亡的重灾区。Lauren分型从形态学上将GC分为三种类型:弥散型,肠型和混合型,弥漫型胃癌(DGC)占GC的约30%,预后最差,且缺少有效的靶向治疗手段。尽管国际上发表过基于基因组和转录组的胃癌分子分型,但均没有与临床预后实现有效的关联性。本文对胃癌组织及其附近组织进行蛋白质组学研究,是DGC的第一个蛋白质组学分析,研究成果发表在Nature Communications杂志上。

A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer

弥漫型胃癌的蛋白质组学研究

材料和方法

材料:从2451名接受全胃切除术或胃大部切除术的胃癌患者,并选择了146例DGC患者,经严格筛选后将84组样本用于蛋白质组学处理。

质谱仪:Orbitrap Fusion Lumos和Q Exactive 平台(Thermo Fisher)

检测技术:label-free

结果概述

该研究共鉴定到11340个不同的基因产物,覆盖了肿瘤细胞及肿瘤微环境所有可能表达的蛋白。研究人员对胃癌与癌旁组织全蛋白表达谱进行聚类分析,将弥漫型胃癌分为三个分子亚型(PX1~3),且这三个亚型与生存预后和化疗敏感性密切相关。这是世界上第一次实现在蛋白层面上对肿瘤进行分子分型,且分的的亚型与预后和化疗有显著性关联。其中PX1型(细胞周期型),总生存时间最长;PX2型 (上皮-间充质转化型),生存预后介于PX1和PX3之间;PX3 (免疫通路富集型)患者肿瘤组织高表达蛋白富集在免疫响应相关通路和EMT相关蛋白上,总生存时间最短,并且该组患者对化疗不敏感。

图1. PX1-3中84名患者主要改变信号通路热图

该研究筛选出23个与预后相关的胃癌候选蛋白药物靶标,并提示弥漫型胃癌在以下四个通路最有可能找到治疗靶标:经典的肿瘤生长通路、代谢和氧化应激过程、细胞黏附和侵袭过程以及肿瘤和肿瘤微环境中的免疫调控。此外,该研究团队还针对目前热度较高的肿瘤免疫治疗的“地形图”进行了详尽的分析。发现最近研究火热的PD-L1/PD1在弥漫性胃癌中鲜有表达,不太可能适合用作弥漫型胃癌的治疗靶标,而包括IDO1、ARG1和CD47/SIRPA等在内的多种免疫相关蛋白在弥漫型胃癌中表达较高,尤其在PX3肿瘤组织中显著高表达,且表达量与生存时间显著负相关,有可能作为免疫治疗的候选靶标。

图2. 候选靶向药物的细胞定位和信号传导途径

蛋白质是生命的物质基础、有机大分子、构成细胞的基本有机物和生命活动的主要承担者。近年来,利用质谱技术平台,蛋白质组学研究技术不断发展创新,根据研究方法主要分为定性蛋白质组学、定量蛋白质组学和修饰蛋白质组学,助力科学工作者在大规模水平上研究蛋白质的特征。

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参考文献:Ge S, Xia X, Ding C, et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer [J].Nature Communications, 2018, 9(1):1012.

 

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