Hi-C|多组学分析识别人胰腺β细胞和功能的顺式调节网络

2型糖尿病作为一种复杂疾病,多因个体差异、饮食和环境因素共同影响。虽然GWAS研究已经鉴定出上百个T2D表型关联的遗传位点,但β细胞的识别与功能,及靶标基因的功能变异仍待深入研究。

EndoC-βH1作为一种细胞模型,用于研究β细胞功能和糖尿病的遗传和环境病因。但对该模型,缺乏对其分子景观的全面了解。文中,作者报道了EndoC-βH1的染色体(光谱核型分析)、遗传(基因分型)、表观基因组(ChIP-seq和ATAC-seq)、染色质相互作用(Hi-C和Pol2 ChIA-PET)和转录组(RNA-seq和miRNA-seq) 的图谱。对这些图谱的分析定义了β细胞中已知(如PDX1和ISL1)和推定的(如PCSK1和mir-375)特异性顺式转录调节网络,并鉴定了等位基因对顺式调节元件的影响。

重要的是,与原代人胰岛和/或β细胞的图谱相比较,结果表明染色质环的保守性,同时突出了EndoC-βH1中的染色体畸变和胎儿基因组特征。这些分子图谱和创建的网络应用程序,对探测和操控糖尿病中β细胞识别和功能的遗传程序而进行的实验设计提供有效工具。

多组学分析结果在不同细胞中的比较。Hi-C互作表明在 EndoC-bH1 和人原代胰岛SLC30A8位点有特异性loop,但在GM12878中缺乏。

为示意功能性顺式调控网络,文中在EndoC-bH1中采用RNA聚合酶(Pol2)ChIA-PET,鉴定了25,336个推定的Pol2介导的染色质互作。进一步过滤,与ATAC-seq OCRs取交集,得到16,756个互作,大多数与活性增强子和启动子关联。且与已在人胰岛中报道过的互作一致,包括 ISL1和PDX1位点。

参考文献

Lawlor N,Márquez EJ,et al. Multiomic Profiling Identifies cis-Regulatory Networks Underlying Human Pancreatic β Cell Identity and Function.Cell Rep,2019,26(3):788-801.

 

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